Pequeñas partículas contra grandes enfermedades

Pequeñas partículas contra grandes enfermedades

Vera-Durán MF¹, Rodríguez-Carrillo AA¹, Tamayo-Escorcia JE¹, Ramírez-Garzón YT².

1. Estudiantes de la licenciatura en Médico Cirujano, 6to semestre, Departamento de Medicina y Nutrición, División de Ciencias de la Salud, Universidad de Guanajuato, México.

 

2. Física Médica con Maestría en Ciencias. Adscrita al Departamento de Medicina Nuclear del HRAEB.

Resumen

La nanotecnología es la ciencia de lo pequeño, trabaja modificando materiales orgánicos e inorgánicos por medio de la miniaturización de sus componentes, la medida utilizada para este propósito es llamada nanómetro, que equivale a la milmillonésima parte de un metro, tamaño en el cual las propiedades de los materiales cambian de manera drástica. Para lograr lo anterior, se manipula cada nanopartícula en sus características más importantes: tamaño, forma, revestimiento, carga y material.

Es difícil tan sólo imaginar el tamaño de estas partículas, así como creer que son útiles en el tratamiento de una enfermedad, que a lo largo de la historia del hombre, ha sido una de las principales causas de muerte, como lo es el cáncer.

Palabras clave: nanotecnología, cáncer, mutación, nanopartícula, péptidos.

 

Abstract

Nanotechnology is the science of the small, it works by modification of organic and inorganic materials through the miniaturization of its components, the measure used for this purpose is called nanometer, which is equivalent to one billionth of a meter, size in which the properties of materials change drastically. To achieve this, each nanoparticle is manipulated in its most important characteristics: size, shape, coating, load and material.

It is difficult to just imagine the size of these particles, as well as to believe that they are useful in the treatment of a disease, that throughout history of human, has been one of the main causes of death such as cancer.

Keywords: Nanotechnology, cancer, mutation, nanoparticle, peptides.

 

Resumo

A nanotecnologia é a ciência do pequeno, trabalha modificando materiais orgânicos e inorgânicos através da miniaturização de seus componentes, a medida utilizada para esse fim é denominada nanômetro, que equivale a um bilionésimo de metro, tamanho em que as propriedades de materiais mudam drasticamente. Para alcançar o acima exposto, cada partícula é manipulada em suas características mais importantes: tamanho, forma, revestimento, carga e material.

É difícil imaginar o tamanho dessas partículas, assim como acreditar que elas são úteis no tratamento de uma doença que ao longo da história do homem, tem sido uma das principais causas de morte, como o câncer.

Palavras chave: nanotecnologia, câncer, mutação, nanopartículas, peptídeos.

Introducción

Las primeras computadoras tenían grandes piezas llamadas transistores, esto hacía que tuvieran el tamaño de una habitación. En el espacio que ocupaba un transistor, ahora podemos colocar millones de microchips. Gracias a eso, una computadora del tamaño de una habitación cabe ahora en tu bolsillo. Se podría decir que el futuro tiende a lo pequeño. Estas son palabras de la científica Sangeeta Bhatia, quien trabaja con medicamentos en una escala miniatura sorprendente en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), las cuales nos hacen reflexionar sobre cómo podemos utilizar esta tecnología para salvar vidas; si las computadoras transforman nuestras vidas a diario, gracias a ser lo suficientemente pequeñas para llevarlas a todas partes, ¿por qué no utilizar esta miniaturización para transformar vidas en el área médica?

Esto es posible gracias al uso de unas pequeñas partículas de materiales tan variados que pueden ser desde oro hecho polvo, hasta un cristal de cadmio y selenio (un elemento que encontramos, por ejemplo, en los champús) o incluso una molécula llamada albúmina, que se encuentra de forma natural en la sangre humana. (Stricker, T. P., & Kumar, V. 2010)

La característica de estos materiales es que, para hacerlos funcionar, son reducidos a un tamaño tan diminuto, que decimos que están a “nano-escala”; es decir, que son mil veces más pequeñas que el grosor de un cabello humano y se miden en “nanómetros”, la milmillonésima parte de un metro, de ahí el nombre. (Stricker, T. P., & Kumar, V. 2010)

¿Qué son las nanopartículas?

“Pequeños localizadores en un mundo infinito”

La nanotecnología es la ciencia de lo pequeño, trabaja modificando materiales orgánicos e inorgánicos, por medio de la miniaturización de sus componentes. La medida utilizada para este propósito es llamada nanómetro, tamaño en el cual las propiedades de los materiales cambian de manera drástica. Los avances científicos y la aplicación en diversas áreas, la han convertido en una de las disciplinas con mayor inversión económica. Uno de los campos más prometedores en medicina, es el referente a la investigación en nanopartículas (moléculas de tamaño diminuto), el cual contribuye al diagnóstico y tratamiento de una gran variedad de enfermedades, en su mayoría tumores cancerígenos (masas de células malignas en el cuerpo). (Hauert, S., & Bhatia, S. N. 2014).

Esta partícula tan pequeña tiene una forma de actuar cooperativa, es decir, interactúa con su ambiente para otorgarnos un beneficio. Por ejemplo, existen moléculas con características especiales que nos ayudan a la localización de tumores, pues actúan como espías en nuestro organismo. (Lin, K. Y., Kwon, E. J., Lo, J. H., & Bhatia, S. N. 2014).

Una gran variedad de nanopartículas han sido estudiadas y modificadas. La función espía protectora de estas partículas dependen de ciertas características (figura 1), que les permiten cumplir una función específica, estas son:

1. Tamaño

2. Forma

3. Revestimiento (material que compone su exterior)

4. Carga

5. Material

Figura 1: Esquema representativo de las 5 características más importantes de una partícula (Forma, carga, revestimientos, material y tamaño)

Publicado en: Acedo P, Stockert JC, Cañete M, Villanueva JC. Two combined photosensitizers: a goal for more effective photodynamic therapy of cancer. Cell Death Dis (2014). doi: 10.1038/cddis.2014.77.

 

Por ejemplo, para que una nanopartícula realice la función de encontrar un tumor, es decir, se vuelva un espía eficaz en el cuerpo, debe tener un cierto tamaño. El tamaño de una partícula, también limita su capacidad de ser captado por las células, y los datos indican que diferentes tamaños podrían ser utilizados a través de diferentes rutas de eliminación. La orina juega un papel muy importante en el “escape” de estas diminutas partículas, ya que al ser tan pequeñas, pasan rápido a nuestra sangre y se eliminan por este fluido. (Hauert, S. et al. 2014). El tamaño más adecuado para que la partícula no escape tan fácilmente, es de 5 a 500 nanómetros. La forma de estas nanopartículas también es importante para que las células del cuerpo las reconozcan con facilidad. Por ejemplo, las partículas esféricas y rígidas son más difíciles de eliminar. La carga es otro aspecto importante que se debe tomar en cuenta, ya que a las diminutas partículas con carga, el cuerpo las reconoce con mayor facilidad, y como consecuencia evita que realicen su función. Es por ello que se utilizan diversas sustancias (polietilenglicol, por ejemplo) como camuflaje, para evitar entorpecer la acción de dichas sustancias. Sin embargo, irónicamente, al momento de llegar a la célula donde actuarán, realizan mejor su objetivo cuando poseen carga, entonces uno de los grandes retos de esta contrariedad, es lograr que las nanopartículas puedan desprenderse de esa capa o camuflaje, al momento de llegar a su destino. La superficie de estas partículas está diseñada para encontrar las células “malas” del cuerpo, mediante una variedad de localizadores (llamados en medicina; péptidos, anticuerpos, aptámeros, etc.) que permiten la unión de la molécula con la célula localizada. (Lin, K. Y. et al. 2014).

El comportamiento de las nanopartículas es el resultado de su diseño e interacción con el medio ambiente. El control de cada una de ellas se logra adaptando sus características en función de su objetivo. El comportamiento en conjunto de billones de estas moléculas in vivo, determina su éxito como tratamiento o diagnóstico. (Hauert, S. et al. 2014)

¿Cómo funcionan las nanopartículas?

Como ya se mencionó, las nanopartículas son materiales y sistemas que realizan sus funciones en escalas muy pequeñas (desde micrómetros .000001 m hasta nanómetros .000000001 m). Imaginemos lo difícil que resulta elaborar herramientas del tamaño mencionado y además, lograr que funcionen adecuadamente para ayudarnos en el diagnóstico y tratamiento del cáncer. Puede parecer complicado entender cómo funcionan, o el hecho de comprender el significado de algunas palabras, pero intentaremos explicarle de la manera más sencilla, para que logre conocer acerca de este tema que va ganando terreno en la ciencia médica gracias a sus beneficios.

El cáncer es una enfermedad en la que las células de algún órgano crecen anormalmente y se multiplican excesivamente, invadiendo y destruyendo tejidos circundantes, además de que tienen un consumo alto de nutrientes; este último lo logran a través de la formación de nuevos vasos sanguíneos, en los cuales viajan estos nutrientes, proceso al cual llamaremos angiogénesis. Algunas células sufren cambios estructurales en su ADN (Ácido Desoxirribonucleico), llamadas mutaciones; lo cual produce un cambio en la superficie, que sirve para avisar a otras células que están dañadas y deben morir a cargo de las células del sistema inmune, que se encargan de eliminar desde virus hasta células enfermas. (Stricker, T. P., & Kumar, V. 2010)

Sin embargo, esto no siempre ocurre, y las señales expresadas en la superficie no son captadas por estas células inmunes, dando paso a la multiplicación de la célula dañada, que tendrá por resultado el nacimiento de células alteradas y que producirán cáncer. (Hanahan, D., & Weinberg, R. A. 2011)

Las células tumorales, expresan receptores específicos que alertan de un daño, esto es aprovechado por algunos fármacos anticancerosos, que se unen a estos receptores para actuar sobre la célula (figura 2). Visualice una casa, para entrar a ella, hay una puerta la cual tiene una cerradura, a la cual solo la llave adecuada la abrirá. En este caso la célula es la casa, la cerradura es el receptor específico, y la llave es el fármaco que se une a la célula para poder entrar. No cualquier fármaco podrá acceder a la célula, igual que no cualquier llave abrirá ese cerrojo.

Figura 2: Nanopartículas en la sangre viajando a receptores de células tumorales
Recuperado de https://clemedicine.com/10-le-systeme-endocrinien/

El tratamiento del cáncer está basado en fármacos que detienen la multiplicación de las células tumorales en combinación con radiación, que destruye estas células. El problema es que esta modalidad de tratamiento también afecta a células sanas, por esta razón, los pacientes manifiestan síntomas como cansancio, debilidad y son más susceptibles a adquirir infecciones. Uno de los objetivos de la nanotecnología, es llevar el medicamento exclusivamente a las células dañadas y afectar lo menos posible a células sanas. Por lo tanto, se han creado pequeñas partículas que tienen mejor selectividad al momento de ser administradas en el tratamiento. A estas nuevas nanopartículas se les añadieron péptidos (unión de aminoácidos que también forman proteínas) con la capacidad de unirse a los receptores. Un ejemplo de estos, es el péptido NGR que contiene asparagina, glicina y arginina, el cual se une a receptores presentes en las células que recubren los vasos sanguíneos recién formados en la tumoración, lo cual ayuda a dirigir exclusivamente el fármaco hacia las células tumorales. En los estudios con estas nanopartículas no hubo un buen resultado, ya que se observó que aunque el péptido llegaba a unirse a sus receptores, el fármaco no lograba atravesar el endotelio (pared que recubre los vasos sanguíneos) y la escasa cantidad de fármaco que logró atravesarlo, era insuficiente para tener un efecto positivo sobre todas la células cancerosas.

Además se observó que el organismo, a través de su sistema inmune, eliminaba los péptidos, por lo que surgió la idea de ocultar el fármaco para que no fuera reconocido por las defensas del cuerpo antes de llegar a la célula tumoral. (Wong, I. Y., Bhatia, S. N., & Toner, M. 2013)

Se descubrió un sistema de penetración de la pared celular que no solo se une al endotelio, si no que logra atravesar esta capa para unirse a los receptores que se expresan en las células dañadas. Es importante mencionar que un péptido tiene dos extremos en los cuales se añaden el fármaco (Extremo N), y en el otro extremo (Extremo C), va unida la molécula que se encarga de dirigir el péptido a su receptor. Cuando la nanopartícula llega al receptor del endotelio, proteasas endógenas, que son un tipo de proteínas liberadas por el endotelio para destruir cuerpos extraños, lo fragmentan, y en este momento la porción C terminal, se activa para penetrar la pared endotelial, ya que en este extremo va escondido el fármaco, a través de una proteína (figura 3). Este péptido se le agrega a los dominios NGR, lo cual aumenta su capacidad de penetración, además de que puede cargar 10 veces más fármaco que uno NGR convencional. (Ruoslahti, E., Bhatia, S. N., & Sailor, M. J. 2010).

Figura 3: NanopartÍcula con sus extremos C y N.

Publicado en: Liping Liu; Chun Zhang; Zenglan Li; Chunyue Wang; Jingxiu Bi; Shuang Yin; Qi Wang; Rong Yu; Yongdong Liu; Zhiguo Su; Mol. Pharmaceutics  2017, 14, 3739-3749. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00497

Copyright © 2017 American Chemical Society

Esto supuso un gran avance en el tratamiento con nanotecnología, ya que ahora se puede localizar el sitio de malignidad mediante péptidos que se unen a receptores, y a partir de esta unión y destrucción por el sistema inmune, el fármaco tiene acceso a las células tumorales, y ataca directamente en el tumor.

Conclusión

Con el fin de mejorar la administración de medicamentos contra los tumores, se diseñaron estos pequeños aliados, llamados nanopartículas; que actúan como un transporte miniatura, que lleva al medicamento directamente a donde está el tumor, actuando eficazmente en cualquier zona, incluso en aquellas de difícil acceso, prácticamente sin afectar a los tejidos sanos, a diferencia de los medicamentos actuales contra el cáncer o actuales técnicas de tratamiento como la radioterapia. (Hauert, S. ET AL. 2014).

En la actualidad, estos estudios se ven prometedores y ya se comenzaron a probar en ratones, la mayoría de ellos tuvo una mejoría impresionante con pocos efectos secundarios al compararse con otros tratamientos actuales como la quimioterapia. Esto abre un nuevo panorama hacia el futuro, en el que no solo podemos tratar de manera más dirigida estos tumores, sino que también podemos detectar el cáncer a tiempo, esto sería de gran importancia, en un país como el nuestro, donde el cáncer es la tercera causa de muerte y las cifras ascienden hasta 14 fallecimientos debido a cáncer por cada 100 fallecimientos entre los mexicanos. (Park, J.-H., von Maltzahn, G., Xu, M. J., Fogal, V., Kotamraju, V. R., Ruoslahti, E.,Sailor, M. J. 2010).

Hasta hace poco parecía impensable que utilizáramos tecnología miniatura para curar esta enfermedad tan importante, incluso cosa de ciencia ficción; pero actualmente es una realidad, donde las opciones de tratamientos van desde pequeñas partículas unidas a moléculas de nuestra sangre que llevan medicamentos directo a los tumores y los exterminan, hasta diminutas motas de oro, que una vez que llegan al sitio que queremos, se iluminan con un rayo láser que pasa por el cuerpo sin dañarlo, provocando así que sólo se afecte el tumor marcado con oro. Todavía es muy pronto para asegurar un avance significativo en el diagnóstico o tratamiento de esta enfermedad, apoyado por nanopartículas; sin embargo, las investigaciones continúan, y no sería una sorpresa que pronto se logre llegar a objetivos planteados hace ya varios años. (Park, J. H., Von Maltzahn, G., Ong, L. L., Centrone, A., Hatton, T. A., Ruoslahti, E.,… Sailor, M. J. 2010).

No debemos olvidar que existen numerosas medidas para prevenir el cáncer. Al evaluar nuestro estilo de vida, encontramos factores modificables sumamente importantes, algunos de ellos son: la alimentación correcta y rica en fibra, dejar de fumar y no consumir alcohol en exceso, hacer ejercicio, y finalmente checarnos al menos una vez al año, para asegurarnos que todo está bien. Respecto a esto, ¿Te considerarías alguien sin riesgo de estar enfermo?

 

 

Bibliografía 

1. Hauert, S., & Bhatia, S. N. (2014). Mechanisms of cooperation in cancer nanomedicine: Towards systems nanotechnology. Trends in Biotechnology, 32(9), 448–455. http://doi.org/10.1016/j.tibtech.2014.06.010
2. Lin, K. Y., Kwon, E. J., Lo, J. H., & Bhatia, S. N. (2014). Drug-induced amplification of nanoparticle targeting to tumors. Nano Today, 9(5), 550–559. http://doi.org/10.1016/j.nantod.2014.09.001
3. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. cell, 144(5), 646-674. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867411001279#sec1
4. Ruoslahti, E., Bhatia, S. N., & Sailor, M. J. (2010). Targeting of drugs and nanoparticles to tumors. The Journal of cell biology, 188(6), 759-768.  http://lmrt.mit.edu/sites/default/files/Ruoslahti_review_JCB.pdf
5. Wong, I. Y., Bhatia, S. N., & Toner, M. (2013). Nanotechnology: emerging tools for biology and medicine. Genes & development, 27(22), 2397-2408. http://lmrt.mit.edu/sites/default/files/Wong_GenesDev_2013.pdf
6. Stricker, T. P., & Kumar, V. (2010). Robbins y Cotran: Patología estructural y funcional.
7. Park, J.-H., von Maltzahn, G., Xu, M. J., Fogal, V., Kotamraju, V. R., Ruoslahti, E., … Sailor, M. J. (2010). Cooperative nanomaterial system to sensitize, target, and treat tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(3), 981–986. http://doi.org/10.1073/pnas.0909565107
8. Park, J. H., Von Maltzahn, G., Ong, L. L., Centrone, A., Hatton, T. A., Ruoslahti, E., … Sailor, M. J. (2010). Cooperative nanoparticles for tumor detection and photothermally triggered drug delivery. Advanced Materials, 22(8), 880–885. http://doi.org/10.1002/adma.200902895.